Nature：清华柴继杰团队首次揭示不正免疫受体NLRP1抑制的分子机制

生物在与致病微生物近十年竞争中进化出了有用充实的免疫系统会，其功能性可进一步统称先天性免疫和适应性免疫两大部分。先天性免疫系统会是细菌防御细菌感染系统中一种普遍而16世纪的形式，它对于微生物的无意识主要是通过一系列胚系基因编码的模式识别受棒状来实现。其中NOD样受棒状 （NLR） 后代是模式识别受棒状中总数最小、功能性最有用的一类,其通过完全相同的组织来感应丰富多彩的致病接收器,进而形成黏膜原生质来活命化机棒状免疫防御反应。同时机棒状也通过简单的网络来调控各种NLR的时空表达、免疫反应的强弱来维持机棒状的内一个系统，NLR的突变或生理经常导致各种免疫性相关病因。NLRP1作为NLR后代中的一员，NLRP1黏膜原生质也是人们推断出的第一个NLR黏膜原生质，其突变常见白癜风等皮肤免疫性病因中。 NLRP1不仅所含NLR后**白迥然完全相同的NOD、LRR和CARD等构造域，同时还具备独特的具有自挤压功能性的FIIND构造域，其自挤压是NLRP1激活命所要能。 最新研究工作表明二肽基肽酶DPP8/9可以可抑制NLRP1的活命化，但是DPP8/9激活命的NLRP1可抑制系统目前即便如此不是很明了。2021年3翌年17日，上海交通大学构造生物科学高精尖科技教育中心 柴继杰 课题组和马来西亚远东医学院医的大学 钟雷 课题组共同开发，在 Nature Magazine发表篇文章： Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9 （DPP9可抑制NLRP1的构造与生化系统研究工作） 的研究工作论文。该研究工作通过构造生物科学、药理学和细胞核生物科学等手段， 探究了DPP9激活命的NLRP1可抑制系统并对NLRP1黏膜原生质的激活命系统提供了新的真理 ，加深了我们对NLR后代功能性系统丰富多彩性的了解到，也为相关免疫病因的治疗提供了理论基础。 柴继杰团队首先解析了DDTNLRP1 FIIND构造域的晶棒状构造 （左图1b） ，阐述了FIIND构造域发生自挤压的更为重要及甲醇系统，并推断出ZU5亚构造域对于维持NLRP1的自可抑制具有重要的主导作用。随后该团队又授予了DDT段长NLRP1-DPP9复合棒状的高分辨率电镜构造（左图1c-d）。出乎意料的是，电镜构造揭示NLRP1与DPP9形成了2:1复合棒状，而且其中的两个NLRP1分子结构一个是段长，另一个仅都有自挤压后的C末端片段。左图1 NLRP1 FIIND 构造域构造以及段长NLRP1-DPP9 2:1复合棒状构造 随后通过与马来西亚远东医学院医的大学钟雷课题组和吴彬课题组共同开发，通过大量的生化及细胞核试验阐述了DPP9的结合及酶活命功能性对于维持棒状内NLRP1的可抑制活命性都是要能的。本研究工作不仅阐述了DPP9维持NLRP1自可抑制的重要功能性，为开发相关的免疫病因用药提供了坚实基础；同时我们的研究工作也高亮了NLRP1-DPP9的2:1复合棒状可能是棒状内NLRP1感应各种致病或内源接收器发挥功能性的真实状态 （左图2） ，为未来系统地工作其反应机理提供了基础。左图2 DPP9激活命的NLRP1可抑制系统以及微生物诱导的NLRP1活命化系统模式左图上海交通大学构造生物科学高精尖科技教育中心柴继杰系主任、马来西亚远东医学院医的大学钟雷助理系主任为本论文共同点对点原作者。上海交通大学永生的大学芝加哥大学、上海交通大学构造生物科学高精尖科技教育中心优秀史家黄梦杭，原上海交通大学构造生物科学高精尖科技教育中心优秀史家、上海交通大学永生的大学已出本站芝加哥大学张晓骁为本文的共同第一原作者。

本期 Nature 还上线了来自哈佛医的大学吴皓团队的篇文章：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的研究工作论文，同样阐述了DDP9激活命的NLRP1黏膜原生质激活命的可抑制系统。

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